国内首个前瞻性胃癌MRD队列研究：MRD监测术后复发性能优异

中国是全世界胃癌发病人数和死亡人数最多的国家。手术切除是胃癌的主要治疗手段，术后定期随访可尽早发现患者复发风险，但目前尚无更精准的随访/监测策略。近年来，液体活检作为一种非侵入性、实时有效的检测手段正广泛应用于临床。有研究表明，手术后残留的ctDNA能反映各种实体瘤MRD的存在及复发风险，但ctDNA对局部区域性胃癌复发的预测价值仍不明确。

近日，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授、王峰教授、袁庶强教授团队与世和基因合作的前瞻性胃癌MRD队列研究（CALIBRATE-GC）发表在Cancer Communications（IF=16.2）^[1]。该研究对100例II/III期可切除胃癌患者的ctDNA样本进行了分析，使用世和一号^®大Panel准确捕获了ctDNA的肿瘤特异性体细胞突变，探究了ctDNA MRD监测能否预测胃癌术后复发风险。研究结果表明，术后、辅助化疗（adjuvant chemotherapy, ACT）后残余ctDNA MRD均可有效预测II/III期胃癌复发，结合组织基础和循环肿瘤特征可更好地实现风险预测。

CCMTV肿瘤频道有幸采访到两位主要研究者，中山大学肿瘤防治中心袁庶强教授和世和基因联合创始人、首席技术官汪笑男女士，探讨目前国内胃癌ctDNA监测MRD的应用前景，临床上胃癌患者术后复发监测的痛点，以及未来的发展方向。

专家简介

袁庶强 教授

中山大学肿瘤防治中心

医学博士/副主任医师/硕士生导师/主诊教授/青年临床医学科学家

• 广东省精准医学应用学会胃肠肿瘤分会副主任委员

• 广东省抗癌协会胃癌专业委员会青年委员

• 广东省医学会胃肠外科学分会委员

• 广东省临床医学学会微创外科专业委员会委员

• 广东省医师协会微创外科分会委员

• 广东省医学教育协会普通外科学专业委员会委员

• 广东省医师协会肿瘤外科医师分会委员

• 中国研究型医院学会腹膜后与盆底疾病专委会委员

• 美国癌症研究协会(AACR)会员

• 美国临床肿瘤学会(ASCO)会员

CCMTV肿瘤频道：袁教授您好，请问您的团队是从什么时候开始布局MRD方向研究的?开展这个研究的背景是怎样的?

袁庶强教授：早在2016年，我们团队就在徐瑞华教授的带领下开始布局MRD方向的研究。我国是胃癌高发国家，且大部分患者在发现时已经是进展期，总体5年生存率不足50%。手术切除是胃癌的主要治疗手段，但胃癌根治性手术之后的复发率较高，特别是病理分期为III期的患者，超过50%会出现复发。对于术后病理分期为II期及III期的患者需进行辅助化疗，并且需要定期随访，但目前临床并没有很好的预测患者复发风险的方法。CT是患者随访的常规检测手段，但灵敏度不足，往往发现复发时已经严重滞后于复发点，并不能使患者及早得到有效治疗。为了探索更有效的复发监测手段，我们做了这项前瞻性临床研究，目的就是探究ctDNA是否能够有效预测胃癌患者的术后复发风险，有没有可能成为胃癌患者的术后常规检测手段。我们的研究结果也充分证明了这一点，胃癌辅助治疗后ctDNA MRD预测复发的敏感性达到77.8%，特异性达到90.6%。

CCMTV肿瘤频道：能不能请您介绍一下国内外胃癌MRD方向有哪些研究进展？

袁庶强教授：目前，胃癌ctDNA的研究大多还集中在晚期转移性患者，早中期胃癌ctDNA MRD的研究较少，且都是回顾性研究，样本量也不大，但研究结果提示了ctDNA MRD在术后复发预测中的潜力。比如麻省总医院和霍普金斯医学院的两项回顾性临床研究均证实，术后ctDNA MRD阳性胃癌患者的复发风险显著高于阴性患者，同时也发现MRD状态是最强的预后因素^[2-3]。在这些研究的基础上，我们开展了这项前瞻性的临床研究，一共纳入了133例胃癌患者，最终100例患者符合入组条件。我们前瞻性采集了患者术前和术后多点的动态血，并进行ctDNA MRD检测，因此这项研究是目前证据比较充足的一个临床研究，未来也需要更多的研究来进一步证实MRD的应用价值。

CCMTV肿瘤频道：请问这项研究成果是否可以转化应用于实际的临床治疗？它对于改善胃癌患者的治疗策略有何具体影响？未来在这一领域的研究将如何进一步发展？

袁庶强教授：我们的研究显示，ctDNA检测的MRD状态无论是在根治手术之后，还是在患者接受所有的辅助治疗后，对于胃癌复发风险的预测都有明确的作用。目前能够应用到临床的是，监测过程中MRD阳性患者需要密切的规律随访，以便影像学能及时发现复发从而更早的接受治疗。未来的研究方向，一方面应该是探究MRD阴性患者豁免辅助化疗，也就是做减法，避免低复发风险患者的过度治疗；MRD阳性患者应给予更强化的辅助化疗，也就是做加法，增加辅助治疗的强度以降低患者的复发风险，进而达到精准治疗的目的。另一方面，胃癌患者在接受综合治疗之后，在随访过程中通过MRD监测尽早发现疾病进展，从而实现早发现早治疗。但这些改变临床实践的方法，目前还需要通过前瞻性随机对照临床研究来进一步证实。

CCMTV肿瘤频道：MRD监测在不同类型肿瘤中是否存在差异？能否成为一种潜在的泛癌种监测技术？未来MRD技术在临床应用方面有哪些潜在的发展趋势和前景？

袁庶强教授：基于ctDNA的MRD监测已经在多个瘤种中有不同程度的探索，其中在结肠癌中，ctDNA对术后复发的预测作用已经纳入肠癌指南和共识，结肠癌的辅助治疗章节中增加了MRD的检测。因此MRD将是实体瘤的一个非常重要的精准治疗方向。但需要注意的是，不同瘤种的分子特征存在差异，与结肠癌同质性较高的基因突变不同，胃癌是一种异质性很强的疾病。我们之前做过一项研究，对同一患者的同一原发灶进行多点活检取样，并对活检组织进行基因检测发现，不同活检部位的组织检出的突变存在很大差异。胃癌的高度异质性给MRD分析带来了挑战，未来我们可能会通过技术层面的优化来克服这些困难，包括测序深度以及检测Panel的优化等。

专家简介

汪笑男 女士

世和基因联合创始人/首席技术官

• 在加拿大安大略癌症研究所和多伦多大学从事肿瘤学及分子生物学研究七年

• 带领世和医疗器械团队研发的EGFR / ALK / ROS1 / BRAF / KRAS / HER2基因突变试剂盒（可逆末端终止测序法）（国械注准：20183400408）作为国内首批肿瘤高通量测序试剂盒之一，通过NMPA创新医疗器械特别审批程序于2018年9月获批上市

• 带领世和医疗器械团队研发的“非小细胞肺癌组织TMB检测试剂盒（可逆末端终止测序法）（国械注准：20233401452）”作为国内肿瘤基因检测行业首个NGS大Panel体外诊断产品，通过NMPA创新医疗器械特别审批程序于2023年10月获批上市

• 参与多个重大临床研究项目，发表多篇高分学术论文，多次在国际学术会议上展示研究成果

CCMTV肿瘤频道：汪总您好，这项研究应用的是什么技术，目前市场上MRD技术差异巨大，这篇文章对于胃癌MRD技术选择有什么指导意义？

汪笑男女士：这项研究在2016年就启动了，MRD检测采用的是常规的ctDNA检测技术，检测Panel采用的是世和一号^®大Panel，测序深度只有5000X，但是从研究结果看，敏感性77.8%，特异性90.6%，已经实现了不错的预测性能。能取得这样的成果，一方面离不开临床的严谨设计和严格执行，另一方面跟世和一号^®的性能也有很大关系。世和一号^®是世和自主研发的大Panel产品，包含425个基因，并在今年通过国家药监局创新审批上市，成为国内肿瘤基因检测行业的首个NGS大Panel体外诊断产品。在申报III类创新医疗器械注册证的过程中，这款产品经过了包括生产工艺/反应体系、分析性能和稳定性等多方面超万例检测研究反复验证，充分证明了世和一号^®大Panel的性能和稳定性。目前为止，世和一号^®已检测数十万例临床肿瘤样本，基于该产品，世和与国内众多专家开展临床研究合作，已发表SCI学术论文超500篇。

基于这项临床研究，我们进一步确认固定化Panel在MRD领域应用前景广阔，稳定的性能和广泛的覆盖是保证MRD技术灵敏度和特异性的前提。考虑到胃癌具有较高的异质性，需要在Panel的覆盖范围以及测序深度方面进行优化。早在2021年，世和就已推出围术期MRD检测产品术宁™，目前已升级至第二代——术宁Ultra™，该产品采用世和自主研发的ATG-seq^®三重降噪技术，结合30000X超高深度测序，实现低丰度突变的稳定检出。监测Panel通过中国人群超万例WES数据筛选癌种高频突变基因制定，全面覆盖基因组2365个基因，实体瘤平均监测突变数量超16个，能更好地满足临床需求。

CCMTV肿瘤频道：这项研究指出，MRD检测技术与其他临床特征联合后具有更好的预测性能，多学科多组学是肿瘤临床诊疗的发展趋势，在MRD方向，未来有哪些多组学多学科的联合方向？

汪笑男女士：我们目前采用的MRD检测技术主要检测的是凋亡肿瘤细胞释放入血的ctDNA片段，尽管已有极高的灵敏度，但是受限于生理以及肿瘤释放程度的限制，单纯依靠ctDNA MRD提高患者的复发风险预测性能存在一定的困境，多技术联合分析可能是未来MRD研究的方向。临床上，我们与章真教授合作的M-CALIBRATE-RC-nCRT研究，探索了ctDNA联合影像组学评估的肿瘤退缩分级（mrTRG）对直肠癌新辅助治疗疗效的预测作用，结果发现联合模型可以显著提升预测性能^[4]。此外，片段组学检测技术已经在肿瘤早筛中展现出优异的性能，我们与江苏省肿瘤医院许林教授、尹荣教授团队合作的前瞻性M-CALIBRATE-LuCaTH研究，采用片段组学与肿瘤特有突变联合分析，预测肺癌术后复发风险，结果证实片段组学特征与ctDNA突变相结合可进一步提高早期复发风险预测性能，联合模型术后总复发风险预测的敏感性达到78.3%，高于片段组学和突变单一特征，在指导辅助治疗获益上展现巨大潜力^[5]。对于MRD多学科联合，以ctDNA突变或片段组学为基础，结合临床影像及肿标来提升MRD预测性能，是当下及未来的MRD研究趋势。

参考文献

[1]Yuan SQ, Nie RC, et al. Residual circulating tumor DNA after adjuvant chemotherapy effectively predicts recurrence of stage II-III gastric cancer. Cancer Commun (Lond). 2023 Oct 14. doi: 10.1002/cac2.12494. Epub ahead of print. PMID: 37837629.

[2] Huffman BM, Aushev VN, et al. Analysis of Circulating Tumor DNA to Predict Risk of Recurrence in Patients With Esophageal and Gastric Cancers. JCO Precis Oncol. 2022 Dec;6:e2200420.

[3] Leal A, van Grieken NCT, et al. White blood cell and cell-free DNA analyses for detection of residual disease in gastric cancer. Nat Commun. 2020 Jan 27;11(1):525.

[4] Wang Y, Yang L, et al. Utility of ctDNA in predicting response to neoadjuvant chemoradiotherapy and prognosis assessment in locally advanced rectal cancer: A prospective cohort study. PLoS Med. 2021 Aug 31;18(8):e1003741.

[5] Wang, S., Li, M., Zhang, J. et al. Circulating tumor DNA integrating tissue clonality detects minimal residual disease in resectable non-small-cell lung cancer. J Hematol Oncol 15, 137 (2022). https://doi.org/10.1186/s13045-022-01355-8

作者：Linda      审核：二向箔       排版：Moro

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世和基因CALIBRATE系列围术期MRD研究成果：

世和基因致力于肿瘤精准医疗、伴随诊断及临床转化研究，为医院提供一站式NGS解决方案；中国独角兽企业

NGS及液体活检实验室获CAP / CLIA / ISO15189三重国际认证，249次通过国家卫健委临检中心室间质评

公司核心技术人员参与发表以及公司参与临床研究项目发表SCI论文超590篇，总影响因子(IF)超4400分；2020年度江苏省科学技术二等奖：“肺癌精准医学高通量测序检测技术的创新与产业化”项目；拥有发明专利54项（其中境内52项）

2018年，公司研发的益胜康™“EGFR / ALK / ROS1 / BRAF / KRAS / HER2基因突变检测试剂盒（可逆末端终止测序法）”获得国家药监局注册审批，系国内同期首批获准上市的肿瘤伴随诊断高通量基因检测产品之一

2023年，公司研发的世和一号^®NGS大Panel TMB试剂盒获得国家药监局创新审批上市，是国内肿瘤基因检测行业的首个NGS大Panel体外诊断产品

基于ATG-Seq等液体活检技术的CALIBRATE系列多癌种围术期大型临床研究成果相继发表。2021年5月，前瞻性多中心早中期肠癌术后ctDNA MRD大型临床研究（CALIBRATE-CRC）成果发表于J Hematol Oncol（IF=28.5）；2021年9月，液体活检预测直肠癌新辅疗效的大型临床研究（CALIBRATE-RC-nCRT）成果发表于PLoS Med（IF=15.8）；2021年11月，前瞻性早中期肺癌术后ctDNA MRD大型临床研究（CALIBRATE-NSCLC）成果发表于Nature Comms（IF=16.6）；2022年5月，ctDNA预测局晚期NSCLC精准放化疗疗效大型临床研究（CALIBRATE-LC/EC-CRT）成果发表于Mol Cancer（IF=37.3）；2022年10月，前瞻性早中期肺癌术后MRD ctDNA克隆分析大型研究（CALIBRATE-LuCaTH）成果发表于J Hematol Oncol（IF=28.5）；2023年10月，前瞻性早中期胃癌MRD队列研究（CALIBRATE-GC）成果发表于Cancer Commun（IF=16.2）。此外，世和正将MERCURY技术应用于多项MRD研究。2022年10月，基于MERCURY多组学技术预测直肠癌新辅疗效的大型临床研究（M-CALIBRATE-RC-nCRT）成果发表于Clin Chem（IF=9.2）；2023年5月，基于MERCURY多组学技术预测NSCLC术后复发风险的前瞻性大型临床研究（M-CALIBRATE-LuCaTH）成果发表于Cancer Res Comms

基于MERCURY多组学液体活检技术的DECIPHER系列多癌种早筛研究成果相继发表。2021年10月，大型肠癌早筛临床研究（DECIPHER-Colon）成果发表于J Hematol Oncol（IF=28.5）；2021年12月，大型肝癌早筛临床研究（DECIPHER-Liver）成果发表于Hepatology（IF=13.5）；2022年6月，国内首个大型泛癌种早筛研究（DECIPHER-Multi）成果发表于Mol Cancer（IF=37.3）；2022年6月，国内首个基于cfDNA Motif特征的肺癌早筛大型临床研究（DECIPHER-Lung）成果发表于eBioMedicine（IF=11.1）；2022年11月，大型肺癌早筛临床研究（DECIPHER-Lung 2）成果发表于Am J Respir Crit Care Med（IF=24.7）

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